Del Toro tuvo su primer reconocimiento con CRONOS (1992) que ganó nueve premios de la Academia de Cine Mexicana, además de ganar el premio de la Semana de Críticos Internacionales en Cannes. La cinta estuvo protagonizada por el veterano actor argentino Federico Luppi y por el estadounidense Ron Perlman, y marcaría el comienzo de varias colaboraciones entre ambos intérpretes con el cineasta.

Fue durante este éxito que Del Toro realizaría su primera cinta en Hollywood, MIMIC (1997), protagonizada por la actriz Mira Sorvino, basada en el cuento homónimo de Donald A. Wollheim. Durante la producción, sin embargo, del Toro y Bob Weinstein de Miramax peleaban todo el tiempo debido a diferencias creativas, lo que llevaría incluso a que Weinstein despidiera temporalmente a del Toro, aunque lo volvería a contratar días después. Del Toro no quedó satisfecho con el resultado final de la película, y no se quedaría callado al respecto, remarcándolo públicamente en varias ocasiones. Terminaría describiendo la película como “tener una bella hija a la cual le cortan los brazos”. Pero a pesar de la desagradable experiencia de trabajar con un exigente estudio hollywoodense, esto le serviría para que al regresar a México pudiera formar su propia compañía de producción, llamada The Tequila Gang.

En 1998 su padre sería secuestrado en México, lo que impulsó a del Toro a mudarse al extranjero como expatriado. Pasada la experiencia, y luego que su padre le fuera devuelto sano y salvo, Del Toro comentaría, a manera de broma, que lidiar con secuestradores no fue tan traumático como realizar MIMIC.

Entre la obra cinematográfica de Guillermo del Toro, son dos cintas, muy relacionadas entre sí, las que fueron la más aclamadas por la crítica. EL ESPINAZO DEL DIABLO (2001) y EL LABERINTO DEL FAUNO (2006) son cintas históricas de terror y fantasía, ubicadas en el contexto de la dictadura de Francisco Franco en España. Ambas tienen trasfondos, protagonistas (niños), y temas similares (que incluyen la relación entre la fantasía y el terror con la lucha de vivir bajo un gobierno autoritario) con la cinta EL ESPÍRITU DE LA COLMENA (1973) de Víctor Erice, considerada una de las mejores cintas españolas de los 70.

Fue gracias a EL ESPINAZO DEL DIABLO, historia de fantasmas durante la Guerra Civil Española, que encantó al público y a la crítica, que del Toro decidió darle otra oportunidad a Hollywood. Así, al año siguiente, dirigiría la segunda película de la franquicia del héroe cazavampiros de la Marvel, BLADE II (2002), protagonizada una vez más por Wesley Snipes.

A la cinta le fue bien, y a del Toro se le ofreció continuar trabajando en la tercera parte de BLADE o hacer una adaptación fílmica de HELLBOY (2004), cómic de la compañía Dark Horse, escrito por Mike Mignola. Aunque del Toro consideró brevemente meter ambas cintas en su itinerario, al final decidió elegir a HELLBOY, y para ellos llamaría a uno de sus actores favoritos, Ron Perlman, con quien ya tenía experiencia trabajando.

Toda esta experiencia manejando presupuesto mayores, lo llevaría a la que es considerada su obra maestra, EL LABERINTO DEL FAUNO. Con casi dos años de producción, del Toro puso su corazón y su vida en esta cinta, e incluso dejó de percibir un salario para asegurarse que el producto final fuera tal y como lo había imaginado. Al final, todos sus esfuerzos rindieron excelentes frutos. La cinta, llamada “un cuento de hadas para adultos”, también toma lugar durante la Guerra Civil Española, y no solo se ganó la aprobación de prácticamente toda la crítica, sino que se convirtió en la cinta española que más dinero ha recaudado en USA. Además conseguiría tres (Mejor Maquillaje, Mejor Dirección de Arte, Mejor Fotografía) de las seis estatuillas a las que fue nominada en los Premios de la Academia.

En todas estas cintas, ya se puede apreciar ciertas fascinaciones que tiene el director, y que se han vuelto regulares en su cine: insectos, relojes antiguos, monstruos, lugares oscuros y criaturas no nacidas. Es más, el director ha comentado que su fascinación particular con los monstruos es algo casi antropológico. En su cine estos son estudiados o hasta disecados, para ver como funcionan, que tiene por dentro, y hasta su sociología. Como para cimentar su adoración por la fantasía, del Toro también ha mencionado entre sus influencias a Arthur Machen, Lord Dunsany, Clark Ashton Smith, H.P. Lovecraft y Jorge Luis Borges.

Del Toro es amigo cercano de dos directores compatriotas, Alfonso Cuarón y Alejandro González Iñárritu. Los tres a menudo suelen influir en las decisiones directorales de cada uno de ellos, e incluso han sido entrevistados juntos. Cuarón además produjo EL LABERINTO DEL FAUNO.

Cuando se revelaron las nominaciones para el Premio de la Academia, en enero del 2007, los tres fueron mencionados: del Toro por Guión Original en EL LABERINTO DEL FAUNO, Cuarón por Edición y Guión Adaptado por NIÑOS DEL HOMBRE e Iñárritu por producir y dirigir BABEL.

Del Toro ha rechazado realizar éxitos seguros cuando estos coinciden con el momento en que quiere hacer sus propios proyectos. Por EL LABERINTO DEL FAUNO, del Toro rechazó LAS CRÓNICAS DE NARNIA: EL LEÓN, LA BRUJA Y EL ROPERO. Para realizar HELLBOY II EL EJÉRCITO DORADO (2008), rechazó SOY LEYENDA, UNA LLAMADA PERDIDA, y HARRY POTTER Y EL MISTERIO DEL PRÍNCIPE.

Además de su relación cercana con varios directores, incluyendo los compatriotas ya mencionados, del Toro parece tener una buena relación laboral con el actor Ron Perlman. Entre sus películas que lo incluyen a Perlman como personaje secundario o principal, están BLADE II y la franquicia de HELLBOY. Es más, para estas últimas, del Toro ha tenido que pedir siete años para tener a Perlman en el papel titular, ya que los productores querían originalmente que se eligiera a un actor más conocido.

Guillermo ha comentado que entre sus futuros proyectos estaría THE COFFIN, basada en la alabada novela gráfica escrita por Phil Hester, y dibujada por Mike Huddleston. Otros proyectos incluyen DEADMAN, THE WITCHES, una adaptación de una historia de Roald Dahl (autor de CHARLIE Y LA FÁBRICA DE CHOCOLATES), THE CHAMPIONS que estaría basada en una serie de televisión británica, y AT THE MOUNTAINS OF MADNESS, basada en una historia homónima de H. P. Lovecraft. Además también sería el productor de la cinta dirigida por Neil Gaiman, DEATH AND ME, adaptación de Death: The High Cost of Living.

Del Toro también ha expresado interés en adaptar FRANKENSTEIN como una “tragedia miltoniana”, tras haber leído con entusiasmo el borrador del guión realizado por Frank Darabont.

En abril de 2008, se anunció oficialmente que del Toro dirigiría EL HOBBIT, precuela de la popular saga de J.R.R. Tolkien, EL SEÑOR DE LOS ANILLOS, cinta que sería producida por Peter Jackson. Para del Toro, contribuir con el legado de EL SEÑOR DE LOS ANILLOS, fue como un sueño hecho realidad. Por los próximos cuatro años, él y su familia se mudarían a Nueva Zelanda. Como consecuencia también está que sus proyectos serían atrasados, pero del Toro piensa que es una equivalencia aceptable.

Actualmente, el cineasta vive en Westlake Village en Los Angeles, California, con su esposa y sus hijas Mariana y Marisa.